隨著老齡化社會進(jìn)程加快，阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病受到更多關(guān)注。世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)顯示，近年來，全球僅阿爾茨海默病每年就新增近千萬例。當(dāng)前，醫(yī)學(xué)科學(xué)界對神經(jīng)退行性疾病，尤其是認(rèn)知障礙方面的致病機理仍未完全厘清。最近，法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院、波爾多大學(xué)馬然迪神經(jīng)中心團(tuán)隊聯(lián)合加拿大蒙克頓大學(xué)發(fā)表的一項最新成果，首次直接證明增強線粒體功能可以逆轉(zhuǎn)小鼠的記憶缺陷。這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)不僅深化了人們對神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制的理解，也為尋找更有效的治療路徑打開新的思路。
此前不少研究顯示，線粒體功能障礙與神經(jīng)元損傷關(guān)系密切。線粒體常被稱為細(xì)胞的“能量工廠”，主要負(fù)責(zé)合成和提供三磷酸腺苷，為神經(jīng)元等高耗能細(xì)胞的活動提供能量。大腦是人體的高耗能器官，任何能量供給的障礙都可能直接影響認(rèn)知功能。在很多神經(jīng)退行性疾病案例中，都可以觀察到線粒體功能衰退。但這一現(xiàn)象究竟是“因”，還是“果”，卻難有定論?！袄靡环N全新的化學(xué)遺傳學(xué)工具，我們能夠直接操控線粒體的功能，從而驗證認(rèn)知障礙中的因果關(guān)系。”法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院研究主任喬瓦尼·馬西卡諾表示，隨著線粒體功能衰退，可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。
本世紀(jì)初，科研人員開發(fā)出一種名為“DREADD”的化學(xué)遺傳學(xué)工具。這種工具受體通過基因工程手段植入細(xì)胞，平時不受體內(nèi)物質(zhì)影響，只有在外源藥物作用下才會被激活，從而實現(xiàn)對細(xì)胞活動的“遙控”。DREADD受體多用于研究神經(jīng)回路，無法直接影響細(xì)胞內(nèi)部的能量代謝。法國等研究團(tuán)隊的突破在于，將DREADD改造后再靶向表達(dá)于線粒體膜，并與一種名為“Gs蛋白”的信號分子結(jié)合，從而研發(fā)出全新的受體工具。新受體工具就像一個“分子開關(guān)”，平時保持關(guān)閉，用特定藥物激活時，線粒體就會“加把勁”代謝。激活后的局部神經(jīng)元中，線粒體活性可提升約10%。這個幅度雖小，卻有利于改善記憶缺陷。
研究團(tuán)隊首先在培養(yǎng)細(xì)胞中驗證了該工具的功能，證實其能夠提升線粒體膜電位和氧耗。隨后，他們又將其運用于小鼠海馬神經(jīng)元中。海馬是學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵腦區(qū)，也是神經(jīng)退行性疾病最早受累的區(qū)域。在模型實驗中，團(tuán)隊對比了阿爾茨海默病和額顳葉癡呆兩類疾病表現(xiàn)，受測試小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重行為缺陷，但在激活受體工具后得到明顯改善，幾乎恢復(fù)到對照組正常小鼠水平。這說明線粒體功能障礙不僅是伴隨現(xiàn)象，還是認(rèn)知癥狀的直接原因之一。
研究進(jìn)一步揭示了可能的作用機制：激活線粒體“開關(guān)”后，能量代謝增強，神經(jīng)突觸活性提升，同時炎癥反應(yīng)減輕。這些變化可能共同促進(jìn)了記憶功能的恢復(fù)。不過，科學(xué)家也承認(rèn)，分子機制尚未完全明晰，不同腦區(qū)的線粒體反應(yīng)是否一致、長期刺激是否會帶來新的風(fēng)險，仍待進(jìn)一步研究。
通過“概念驗證”，該研究展示了靶向線粒體的潛力。過去，人們嘗試以藥物改善線粒體代謝，但往往作用間接、效果有限；使用光激活蛋白的方法，雖能維持線粒體功能，卻依賴外部干預(yù)。此次研發(fā)的受體工具，可以調(diào)動細(xì)胞自身的信號系統(tǒng)，讓“能量工廠”重新發(fā)力，激活能量轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
不過，將這一成果應(yīng)用于臨床仍面臨不少挑戰(zhàn)。目前的實驗依賴病毒載體，并通過特定化合物激活，尚在人體難以直接實施。小鼠模型雖能再現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病的部分特征，但人類疾病復(fù)雜得多；長期增強線粒體活性，也可能引發(fā)氧化應(yīng)激等潛在副作用。下一步，科研人員計劃利用該受體工具探索不同腦區(qū)、不同細(xì)胞類型在神經(jīng)退行性過程中的機制，并評估長期干預(yù)對疾病進(jìn)展和神經(jīng)元存活的影響。
生命科學(xué)極其復(fù)雜精密。隨著生物工程手段的不斷豐富，科學(xué)家們的研究觸角可以進(jìn)一步潛入生命的微觀層面。向細(xì)胞深處追尋答案，為攻克神經(jīng)退行性疾病等帶來更多可能。（尚凱元）
